简简单单，把CAR-T细胞“涂”到肿瘤上增强疗效？

▎药明康德内容团队编辑

将癌症患者体内的免疫T细胞提取出来，通过基因工程的改造，给它们装上识别癌细胞表面抗原的“嵌合抗原受体”（CAR），大量扩增后再把细胞输注回患者体内。装备了最新武器的T细胞进入血液，流经全身，一旦识别出癌细胞就可以对它们展开无情的攻击。

这种方法就是近年来备受关注的CAR-T疗法。对于白血病、淋巴瘤等血液癌症，已获批的CAR-T疗法已经造福许多患者。然而，对于实体瘤，CAR-T疗法的作用还一直很有限。像我们通常所说的脑瘤、肝癌、胃癌等，一般属于实体瘤，往往位于特定部位，形成致密肿瘤，不容易被免疫细胞识别，CAR-T细胞很难渗透进去并攻击癌细胞。

而如果想要强烈激活CAR-T细胞，使之具备足以铲除肿瘤的攻击力，那么这些细胞就得长时间接收高浓度的激活信号，处于时刻准备着快速复制并摧毁肿瘤的状态。由于目前CAR-T疗法的主要给药方法是静脉注射，这也就意味着，随着CAR-T细胞进入全身，发动攻击所需的激活信号——细胞因子也会给全身带来影响，往往给身体其他部位带来严重的毒副作用。

为了解决这一两难问题，斯坦福大学的工程师最近开发出了一种巧妙的给药新方法，可以增强CAR-T细胞的攻击力，同时在体内更精准地打击肿瘤，从而提高CAR-T对实体瘤的治疗效果。

根据他们发表在Science Advances的论文所描述，研究人员设计了一种具有特殊结构的水凝胶，把CAR-T细胞和刺激性细胞因子临时性地“包“在一起。利用注射针头把凝胶“涂”到肿瘤附近，T细胞可以在那里生长增殖，源源不断地从凝胶中释放出来，围剿癌细胞。

▲方法示意图：通过注射水凝胶同时把CAR-T细胞和细胞因子涂到实体肿瘤旁边，制造适合T细胞攻击癌细胞的微环境（图片来源：参考资料[1]）

这种水凝胶由水和两种成分组成，一种是植物纤维素制成的聚合物，还有可生物降解的纳米颗粒。混合在一起后，这些材料编织成细密的网状结构，可防止其中微小的细胞因子扩散出去；同时，这种结构的连接又很容易被细胞顶开，CAR-T细胞可以在做好准备后主动冲出去。

该研究的第一作者、博士生 Abigail Grosskopf说：“我认为，这种凝胶的一大好处是它们很容易制作：你把两种东西混一混，然后注射就行了。”

▲水凝胶从针头注射出来后迅速形成固体状凝胶，如图所示的针头为人体肌肉注射常用规格（图片来源：参考资料[2]；Credit：Abigail K。 Grosskopf）

在确定了最适合癌症治疗的水凝胶配方后，研究小组在肿瘤小鼠身上进行了测试。皮下移植人髓母细胞瘤（一种恶性脑瘤）的小鼠，在注射了含有CAR-T细胞和细胞因子的水凝胶后，肿瘤在12天后全部消失。

实验还显示了这种凝胶的安全性，不会在小鼠体内诱导不良炎症反应，并且材料可以在几周内完全降解。

▲小鼠实验中，利用水凝胶同时递送CAR-T细胞和细胞因子，有更好地根除肿瘤效果，优于对照组（包括用静脉滴注、用生理盐水替代水凝胶、或是水凝胶内不含细胞因子）（图片来源：参考资料[1]）

除了把水凝胶直接注射到肿瘤旁边外，研究人员还试着改为在小鼠没有肿瘤的身体另一侧进行注射。尽管因为距离肿瘤较远，起效的时间延长了一倍，但研究人员惊讶地发现，肿瘤最终被消灭了！

“我们主要评估了可以注射到其旁边的那些肿瘤，但很可惜的是，不是体内所有组织的肿瘤都可以近距离注射到，因此能够通过远距离注射对肿瘤起效，也就为治疗任何数量的实体瘤真正打开了大门。”这项研究的负责人Eric Appel博士指出。研究团队表示，后续也将继续探索这种凝胶给药方法治疗远端肿瘤的能力。

科学家们希望，这种制作简便的方法可以让CAR-T细胞在体内更加有效，最终攻下实体瘤这个难题。

参考资料：

[1] ABIGAIL K。 GROSSKOPF et al。， （2022） Delivery of CAR-T cells in a transient injectable stimulatory hydrogel niche improves treatment of solid tumors。 SCIENCE ADVANCES。 DOI： 10.1126/sciadv.abn8264

[2] Stanford engineers develop a simple delivery method that enhances a promising cancer treatment。 Retrieved Apr。 12， 2022 from https：//news.stanford.edu/press/view/43266