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你的免疫能力,和出生年份有关

时间:2022-02-08 09:45:47 | 来源:新浪科技综合

一些类型的病毒具有高度的变异能力,且能反复感染人群。而有时,二次感染可能比初次感染更严重。这个问题的出现,正是因为强大的免疫系统中有一个无解的“漏洞”。

撰文 " clefable

审校 | 栗子

每个冬春季,流行感冒都会如期而至,它们似乎一直潜伏在我们的周围,静候时机一次次扑向人群。在流行感冒病毒中,有一种病毒——甲型流感病毒(influenza A viruses)的传染性和致病性均很强,让人畏惧。它曾引发数次的流感大流行,给人类带来了重大的伤害。

这类病毒中的一些毒株会长期存在于野生鸟类、家禽和猪等动物体内。其中一些毒株在变异后,能导致宿主患病,或通过跨物种传播感染人类,导致一些较大的疫情,例如引发1918年大流感的H1N1病毒(原始宿主是猪)。2009年春节至第二年的8月,一种新型的H1N1病毒毒株卷土重来,又引发了一次流感大流行。

哪种流感更严重?

包括H1N1病毒在内,甲型流感病毒上的H和N,分别指的是两种抗原——血凝素和神经氨酸酶。它们是两种容易突变的糖蛋白。科学家又根据血凝素的类型,将甲型流感病毒分为A类(H1、H2和H5)和B类(H3、H7),同类中病毒的亲缘关系会更近。

流感病毒在感染初期会引发相似的症状,例如发热、咳嗽、恶心和喉咙痛等。然而,如果具体到某一位患者身上,感染后是否会出现更严重的症状例如呼吸困难、形成肺炎等,还很难说。不过,这也不是完全不可预测。2016年,一项发表于《科学》的研究发现,根据人类历史上出现过的流感疫情,可以解释目前流行的甲型流感病毒H5N1和H7N9在人群中的致病情况。

H5N1是一种高致病性禽流感,在鸟类中传染性强、致死率高,1997年首次发现它能感染人,人在感染这种病毒后死亡率约为60%。而H7N9导致的重症率与死亡率均比2003年流行的SARS略高。这2种病毒每年都会导致数百人出现严重症状或死亡。

一般来说,当人体初次遭受病原体感染,并将其清除后,人体就会形成免疫记忆。如果后期再遭遇这种病毒,记忆细胞就会被激活,它们能迅速反应,加快清除病原体。在这项研究中,有一些人在1968年之前出生,经历了H1N1、H2N2等A类流感病毒的暴发,并在之后经历了H3N2等B类流感病毒的暴发。按理说,他们对A类和B类甲型流感病毒应该都有很好的免疫能力,但事实是他们对B类病毒的免疫能力低,更容易因感染H7N9,进而出现严重的症状。

在2009年,H1N1流感疫情暴发,这次的病毒是新的H1N1变种。当时的科学家注意到了一个现象,当感染者接触一种新的流感病毒变异株时,他们体内更倾向去产生一种广泛性的抗体,它能和新病毒、老病毒抗原上共有的位点结合,而与新病毒抗原上新的位点结合的抗体产生的很少。这常常会导致一个问题,也就是身体在不停地产生新抗体,但却无法彻底杀死新的病毒。

在2016年的研究中,科学家推测一个人一生中对抗流感病毒的免疫能力强弱,跟他的出生年份有关(因为不同时代有不同的流感毒株在流行)。或者说,人生接触的第一种流感病毒,会影响那个人以后对这种病毒的免疫力。

“偷懒”的免疫系统

早在1960年,美国第一位分离出流感病毒的科学家小托马斯·弗朗西斯(Thomas Francis Jr)就描述了这种现象,他将其称为免疫原罪(original antigenic sin)。具体解释是,人体的免疫系统会受制于第一次接触的抗原引起的免疫反应,当后续出现之前病毒(或细菌)变异形成的新毒株时,免疫系统仍会用最初的免疫反应去对抗新病毒,而不会产生对抗新毒株的新抗体,进而导致免疫能力降低。

1918年暴发的H1N1流感的病毒颗粒(图片来源:Cynthia Goldsmith/CDC)

这个现象和人体的免疫记忆有关。在遭遇初次感染时,人体会产生寿命很长的记忆B细胞。在后续遇到相同的感染时,这些记忆细胞就能很快识别出病原体,激活免疫反应。这个过程比重新识别病毒更快,能让免疫系统占据时间上的优势,减少了身体的损伤程度。但当第二次入侵的病毒的抗原存在一些基因突变时,可能就会出现免疫原罪的现象。也就是说,B细胞产生的抗体还是针对第一次的病毒,与第二次感染的病毒的亲和力会下降,导致免疫反应效率降低和反复感染。

不仅是流感病毒,目前科学家已经在多种病毒感染中发现了这种现象,例如导致登革热的登革病毒。登革病毒(有4种亚型)由伊蚊传播,人在被携带有登革病毒的伊蚊叮咬后,2~7天后会出现登革热,症状包括发热、肌肉或骨关节酸痛等。而当发烧缓解后,患者有可能好转,有可能出现更严重的症状例如渗透性出血,严重时会休克。

一些研究发现,这种疾病有一个明显的流行病学特征:容易发生在感染过一次的人中——通常第二次感染的病毒亚型与第一次并不相同,且患者更易出现更严重的症状,包括登革出血热和登革休克症。

这对于感染者来说很不乐观,目前科学家普遍认为一个假说可以解释这一现象——抗体依赖性增加(Antibody-dependent enhancement)。一些抗病毒抗体与病毒结合后,能被巨噬细胞吞噬。但如果抗体并非特别针对新的病毒,它与后者的亲和力就会不够强,这时病毒会从抗体上脱落下来。特别是登革病毒,它们本身就能感染巨噬细胞,这样相当于抗体帮助了它们传播。

除此之外,一些研究者认为登革出血热还与细胞毒性T细胞(Cytotoxic T lymphocyte,CTL,通常是CD8+ T细胞)出现的免疫原罪现象有关。这类T细胞是人体内主要的杀伤性T细胞,几乎能和人体内任何一个被病原体入侵的细胞结合。识别细胞后,它们能释放一些细胞因子,使得被感染的细胞以一定方式死去。

20世纪末期,科学家曾进行了一项实验,他们让小鼠先感染一种原始的脑膜炎病毒LCMV,小鼠体内的CD8+ T细胞会产生免疫反应杀死这些病毒。随后,研究人员用LCMV的变异株去感染这些小鼠,结果发现CD8+ T细胞的免疫活性变低,无法有效清除新的毒株。

一些研究还发现,在出现严重的LCMV感染的小鼠体内,主要针对新毒株的CD8+ T细胞数量占比只有25~50%。新的毒株更容易激活小鼠体内对旧病毒有记忆的CD8+ T细胞,而不是那些没有接触过抗原、新的T细胞,而这些新的T细胞才最有潜力杀死这些变异株。

借助以往的免疫记忆去对抗变异株的感染,有点像是免疫系统在“偷懒”,但这也是适应性免疫中极其关键的部分。如果不是如此,我们的身体可能每次感染都会受到严重的损伤,而且需要经过很长时间才能得以康复。

更多的病毒

目前,科学家已经发现人体在应对流感病毒、登革病毒、冠状病毒、乙型肝炎病毒和HIV感染时,都存在免疫原罪的现象。而这些病毒的一个共同的特征是都具有高度的变异性。

目前正在肆虐的新冠病毒,可能也会导致抗原原罪的现象。一些研究发现,儿童产生的中和性抗体与新冠病毒结合得更加紧密。而在成年人体内,出现更多的是一些广泛免疫性的抗体,能结合多种冠状病毒,但这些抗体对新冠病毒的中和能力不够强。

但还有研究发现,一些中和其他病毒的抗体也能中和新冠病毒,缓解感染症状。因此,目前还并不完全抗原原罪现象在新冠病毒感染中的作用。不过,注意到这种现象,也能帮助人们认识到免疫系统可能存在的一些弊端,有利于新冠疫苗和药物的开发。

虽然,人体在对抗变异的病毒时,总会遇到难题,但人体并非单打独斗,目前针对HIV已经有了一些有很好预防效果的疫苗,登革热病毒也有一些有效的治疗方法,能将死亡率降低到1%以下。当我们知己知彼时,或许将能更好地对抗这些病毒的感染。

参考链接:

https://en.wikipedia.org/wiki/Dengue_fever

https://en.wikipedia.org/wiki/Antibody-dependent_enhancement

https://www.nature.com/articles/nri3014.pdf

https://www.nature.com/articles/28738

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/9697771/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12808447/

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27846599/

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