本文转载自公众号“原理”
编译：糖兽
DNA 是地球生物的遗传物质，核苷酸是 DNA 的关键组成，核苷酸长链中的序列决定了 DNA 所携带的遗传信息。关于这个 DNA 的核苷酸序列，一段耳熟能详的故事是这样说的：
几十亿年前，地球上出现了四种分子——腺嘌呤、鸟嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶，这四种分子以某种神奇的方式组成了 DNA 的双螺旋结构，为地球生命提供了遗传密码。通常，我们用 A、G、C、T 这四个字母来表示这四种自然碱基。根据标准的沃森-克里克碱基配对，当两条 DNA 链以双螺旋形式缠绕时，链上的碱基会以 A 对 T、C 对 G 的形式互补配对。
然而在 1977 年，一组俄罗斯科学家报告说，在一种叫做 S-2L 的噬菌体中，发现腺嘌呤（A）被简称为 Z 的 2-氨基腺嘌呤取代了。S-2L 是一种能感染蓝藻细菌的噬菌体。当时，研究人员发现当这种噬菌体的两条螺旋链要分开时，会出现一些奇怪的现象：与 A 和 T 之间的键合相比，G-C 之间的键合需在更高的温度下才能解开，而这种噬菌体的 DNA 仿佛主要是由 G-C 构成的。
在进一步分析后，他们发现在这种噬菌体中，A 被 Z 所取代，与 T 形成了一种更强的键合。
腺嘌呤（A）通过两个氢键与胸腺嘧啶（T）连接，比 A 多了一个氨基（NH₂）的 2-氨基腺嘌呤（Z）与 T 通过三个氢键相连，使得 Z-T 配对比 A-T 配对更稳定。| 图片素材来源：D. Czerneck et. al. / Nature Communications 2021; C. Chang
为什么这种噬菌体有如此特殊的碱基？虽然在少数情况下，DNA 的四个碱基会经历不同形式和不同功能的化学修饰，但遗传物质中的碱基配对都是按照 A-T、G-C 这种规则进行的——A 完全被 Z 取代是一个例外。
在后续的一些研究中，科学家了解到这种更强健的 Z-DNA（含有 Z 的 DNA），能够帮助噬菌体更好地抵抗细菌中的某些蛋白质。然而一直以来，科学家都不知道 Z-DNA 究竟是如何运作的，也不知道它们是否常见。没有人知道这种噬菌体中的 A 是如何变成 Z 的。
终于在 4 月末，《科学》杂志刊登了三篇研究报告，再次展示了科学家对 Z-DNA 的探索。这些研究结果表明，Z-DNA 的存在比以为的更加广泛，并揭示了这些噬菌体是如何制造出 Z 以及植入基因指令之中的。
法国生物学家 Philippe Marlière 参与到了其中两篇论文的研究工作中。上世纪 90 年代，当时正在巴黎法国巴斯德研究所工作的 Marlière 想要寻找与已知生命不同的例子，他偶然发现了关于噬菌体 S-2L 的研究。在获得病毒样本后，Marlière 与同事对 S-2L 的基因组进行了测序。
通过测序，他们发现了一种基因，这种基因能编码一种被称为 PurZ 的酶，而 PurZ 是一种可能参与到了制造 Z 碱基的第一个步骤中的酶。但在当时，已有的基因组数据库中并没有与之匹配的序列，因此研究小组对 Z 碱基的探索陷入了死胡同。
在很长一段时间里，科学家们只知道 Z-DNA 仅存在于 S-2L 中，因此这被认为是一种非常罕见的基因组。到了 2015 年，Marlière 所领导的研究团在一种感染了弧菌属水生细菌的噬菌体中，发现了含有一段与 S-2L 基因组序列相匹配的基因，这种基因所编码的一种酶与细菌用来制造腺嘌呤的酶很类似。
上海科技大学的赵素文（Suwen Zhao）所领导的团队是第三篇论文的作者，他们通过基因组测序发现得到了与法国研究人员相似的结论，即在这类噬菌体中，都含有一种能编码 PurZ 的基因，PurZ 这种酶在细菌细胞中存在制造碱基Z的早期过程中起着重要作用。接着，他们还发现了在噬菌体感染的细菌基因组中编码的其他酶。
但是，还有一个关键问题是未知的，即虽然他们已经发现了与 Z 的产生有关的酶，但这并不能解释噬菌体是如何排除A碱基，并将 Z 碱基插入 DNA 链的。
在这一问题上，中法研究团队得出的结论略有不同。法国科学家认为，在弧菌噬菌体的基因组中，除了 PurZ 之外，还有一种聚合酶，这种酶可以复制 DNA 链。他们认为，噬菌体聚合酶将 dZTP 插入到 DNA 中，同时对 A 碱基进行“抵制”，因此将 A 碱基排除在外。
赵素文团队认为，这或许并非故事的全貌。她的工作表明，还需要另一种能将 dZTP 保存在细胞内的噬菌体酶存在才行。她的团队发现，增加 dZTP 的含量，足以欺骗细胞自身的聚合酶制造 Z-DNA。
现在，虽然未知的问题还有很多，但这项开创性的工作具有不容忽视的意义。这一系列新的研究不仅证明了 Z-DNA 远比以为的广泛，还对地球上的生命起源、寻找其他星球上的生命具有启发作用。已经有研究在陨石中鉴定出了Z碱基，这一发现进一步支持了一些能引发生命的化学物质可能来自太空的说法。
此外，Z-DNA 在生物医学、合成生物学、材料科学和计算上也都将有其潜在应用。正如前面所提到的，Z-T 碱基对比 A-T 碱基对更加稳定，这种性质对于需要利用 DNA 进行计算来说或许会很有用。
参考来源：
https://www.nature.com/articles/d41586-021-01157-x
https://science.sciencemag.org/content/372/6541/512
https://www.sciencenews.org/article/virus-dna-z-bacteriophage-genetic-alphabet-bond-life
https://www.livescience.com/phages-virus-z-genome-more-widespread-than-thought.html
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